生物技術、新材料和先進工程方法相關的基礎理論的最新技術持續被轉化、應用于生物工藝之中，以比其他大多數行業更快的速度將新產品推向市場。工業規模生物技術和新的制造方法一直是專業內的主要研究領域，并使得醫藥，環境監測和修復，消費品、食品生產，農業和林業等產業發生了革命性進步。為了滿足最終產品的需求，上游工藝由完整活細胞或最終產物合成所需生物分子。通過逆向工作，細胞或酶被設計為可以產生精確的、具有生物學活性或臨床療效的產品。
目 錄
第一部分 介 紹
介 紹 3
第1章 生物工藝設計，計算機輔助 5
1.1 引言 5
1.2 使用計算機輔助的益處 6
1.3 市售工具 7
1.4 單克隆抗體例子 7
1.5 多產品車間設計和運行 17
1.6 摘要和結論 19
第二部分 細胞的下游回收和蛋白質捕獲
第2章 細胞分離，離心 23
2.1 引言 23
2.2 離心分離 23
2.3 離心機的類型 23
2.4 流體與粒子動力學 28
2.5 離心分離機的理論尺寸 30
2.6 離心機類型和尺寸選擇 31
2.7 一些應用描述 34
2.8 安裝和運轉 36
2.9 離心與微濾相比 37
第3章 細胞破碎，微觀機械特性 40
3.1 引言 40
3.2 微生物：組成與形態 40
3.3 微生物的微觀力學性能 41
3.4 細胞破碎 44
3.5 不同細胞破碎設備的比較 49
3.6 微觀機械學結果與細胞破碎結果的相關性 49
第4章 細胞分離，酵母絮凝作用 52
4.1 引言 52
4.2 微生物聚集和絮凝：范圍和定義 52
4.3 酵母絮凝的遺傳學 53
4.4 酵母絮凝的分子機制 53
4.5 誘導型和組成型絮凝菌株的對比 55
4.6 影響酵母絮凝的環境因素 56
4.7 酵母絮凝和生物技術過程 57
4.8 總結 61
第5章 細胞壁破碎和裂解 65
5.1 引言 65
5.2 細胞壁 65
5.3 破碎率的判定 66
5.4 細胞壁破碎方法 67
5.5 細胞破碎對下游操作中的效果 71
5.6 通過蛋白質捕獲中裂解的集成來進行過程強化 72
第6章 膨脹床色譜法，生物質沉積的表面能量學 75
6.1 引言 75
6.2 EBA技術上的挑戰 76
6.3 在EBA過程中生物質沉積的表面熱力學 78
6.4 表面能量學與蛋白質吸附 81
6.5 總結 81
第7章 助濾劑 85
7.1 引言 85
7.2 工藝簡述 85
7.3 動態過濾過程中的多孔介質 86
7.4 硅藻土過濾的基本原理 86
7.5 級別的選擇與優化 88
7.6 級別選擇的系統性方法開發方案 89
7.7 總結 90
第8章 蛋白質吸附，擴張床 91
8.1 引言 91
8.2 理論 92
8.3 工作原理 93
8.4 設備 95
8.5 應用 97
第三部分 下游凈化工藝開發
第9章 生物制藥中純化過程按比例縮小模型的建立 101
9.1 引言 101
9.2 總體考慮 101
9.3 離心分離 101
9.4 均一化作用 103
9.5 重折疊 103
9.6 沉淀 104
9.7 色譜法 105
9.8 微濾和超濾/滲濾 106
9.9 通過色譜法和過濾進行病毒清除 108
9.10 病毒滅活 109
9.11 膜吸附器 110
9.12 總結 110
第10章 模擬移動床的吸附作用 114
10.1 引言 114
10.2 層析分離的原理 116
10.3 操作條件的設計 119
10.4 應用 124
10.5 SMB技術的改進 130
10.6 結束語 132
第11章 蛋白質在合成材料上的吸附 136
11.1 交界面 136
11.2 交界面處的蛋白質 136
第12章 蛋白質純化的親和融合 145
12.1 引言 145
12.2 蛋白質快速捕獲系統 146
12.3 表達蛋白的穩定化 147
12.4 生產蛋白質的檢測 148
12.5 親和標簽的去除 148
12.6 作為抗原使用的融合蛋白 149
12.7 疫苗研究的免疫原亞基 149
12.8 總結 150
第13章 生物分離，磁珠吸附 152
13.1 引言 152
13.2 精選的規模化的合成過程 157
13.3 磁性吸附劑用于實驗室分離 159
13.4 磁性分離技術 162
13.5 總結 164
第14章 生物工藝開發中的高通量技術 167
14.1 引言 167
14.2 應用于上游細胞培養工藝開發的高通量技術 168
14.3 高通量技術在下游純化工藝開發中的應用 172
14.4 高通量形式需要的分析檢測 180
14.5 高通量技術試驗設計 181
14.6 結論 192
第15章 大規模蛋白純化與自切割融合標簽 195
15.1 引言 195
15.2 傳統親和標簽技術 195
15.3 蛋白質自切割 196
15.4 傳統的自切割標簽 197
15.5 自切割融合標簽 198
15.6 自切割融合標簽的技術優勢、經濟性和前景 202
第16章 脂多糖，脂多糖去除，去除熱源法 205
16.1 引言 205
16.2 內毒素：化學與物理性質 205
16.3 內毒素作用機制 206
16.4 內毒素去除技術的應用 206
16.5 生物技術制造工藝中的內毒素去除 208
第17章 生物技術中的多孔介質 210
17.1 引言 210
17.2 一般定義 210
17.3 多孔介質的特征 211
17.4 多孔系統的傳遞現象 213
17.5 生物過程中的多孔介質 214
17.6 結論 218
第18章 蛋白質聚集與沉淀，檢測與控制 222
18.1 引言 222
18.2 聯合方法模擬聚集和沉淀，并確定復合物的結構 222
18.3 測量溶解度和蛋白質聯系的光譜法 222
18.4 理解蛋白質-溶劑相互作用蛋白質穩定性的實際意義 229
18.5 確定一個蛋白質的表面電荷和疏水性 230
18.6 用不同的基團鹽溶和沉淀經驗模型 230
18.7 測定助溶劑對蛋白質折疊影響的模型 231
18.8 計算機設計更多的可溶性蛋白 234
18.9 自動同源建模 235
18.10 利用CLUSTAL、MASIA、NOAH、DIAMOD和FANTOM程序進行自校正距離幾何模型的制作，設計蛋白質的三維模型 235
18.11 結論 237
第四部分 下游回收與蛋白質純化裝置設計
第19章 在下游工藝中的清潔和消毒 247
19.1 引言 247
19.2 為下游生物工藝設計有效清潔方案 247
19.3 層析介質 249
19.4 交叉流過濾 252
19.5 設備 255
19.6 消毒與滅菌 256
19.7 清潔驗證 257
19.8 結論 257
第20章 原位清潔 258
20.1 引言 258
20.2 CIP系統的要求 258
20.3 CIP程序概述 258
20.4 CIP用化學物質 259
20.5 CIP設計和構造 260
20.6 CIP系統結構 262
20.7 自動化 263
20.8 驗證與確認 263
第21章 大規模層析柱，流量分配建模 265
21.1 引言 265
21.2 放大層析的挑戰 266
21.3 管壁效應分析 267
21.4 柱床壓縮和流量間耦合的建模 268
21.5 硬件設計對大規模層析柱液流的影響 271
21.6 洗脫液流動與HETP分析建模 273
21.7 總結 278
第22章 泵，工業化 281
22.1 引言 281
22.2 理論 281
22.3 離心泵 284
22.4 容積泵 285
22.5 驅動器 287
22.6 生物加工過程用泵的特殊考慮 288
22.7 故障排除 289
第五部分 下游的現行藥品生產質量管理規范操作
第23章 血漿蛋白的親和層析 295
23.1 引言 295
23.2 親和純化中的配基和介質 295
23.3 親和層析在血漿蛋白制品中的應用 296
23.4 親和層析提取蛋白質的質量控制 301
23.5 結論 302
第24章 抗體純化、單克隆抗體和多克隆抗體 305
24.1 引言 305
24.2 下游過程方法 305
24.3 親和層析 305
24.4 離子交換層析 306
24.5 疏水相互作用層析（HIC） 307
24.6 羥基磷灰石層析 308
24.7 復合模式層析 308
24.8 免疫球蛋白M（IgM）純化 309
24.9 平臺技術 309
24.10 結論 310
第25章 病毒顆粒的層析純化 312
25.1 引言 312
25.2 層析分離方法 312
25.3 吸附層析法 314
25.4 離子交換層析 316
25.5 疏水相互作用層析 318
25.6 多模式方法 318
25.7 其他多模式方法 319
25.8 生物特異性親和層析 319
25.9 流程開發 320
25.10 樣品的界定 320
25.11 樣品制備 320
25.12 初始篩選 321
25.13 生物特異性親和 323
25.14 初步結果的解釋 323
25.15 結束語 325
25.16 推薦讀物 326
第26章 疏水相互作用層析 329
26.1 引言 329
26.2 疏水作用 329
26.3 疏水相互作用層析 330
26.4 介質分類和層析結果模型 332
26.5 層析條件 333
26.6 再生和原位清潔 333
26.7 優化過程 334
26.8 應用 336
第27章 層析法，徑向流技術 338
27.1 引言 338
27.2 徑向流層析柱構型 339
27.3 RFC層析柱的裝填程序 340
27.4 RFC柱的壓差 340
27.5 徑向流柱與軸向流柱的對比 341
27.6 RFC柱的利與弊 342
27.7 應用實例 342
27.8 徑向流層析的數學模型 344
27.9 RFC柱的放大 346
27.10 結束語 347
第28章 生物材料的干燥 349
28.1 引言 349
28.2 生物制品的干燥 349
28.3 干燥對生物技術產品質量的影響 350
28.4 干燥的基本原理 351
28.5 普通使用的干燥機 351
28.6 一些新興干燥技術 354
28.7 結束語 360
第29章 冷凍干燥與制藥 364
29.1 引言 364
29.2 藥品冷凍干燥 364
29.3 冷凍干燥過程中的挑戰和新進展 371
第30章 冷凍，生物制藥 378
30.1 引言 378
30.2 溶液的冷凍 378
30.3 解凍 385
30.4 凍融放大 386
30.5 結論 388
第31章 膜色譜 390
31.1 引言 390
31.2 基本理念 390
31.3 膜吸附過程的限制因素 397
31.4 吸附膜的性能優化 399
31.5 膜吸附在純化流程中的位置 399
31.6 應用 400
31.7 小結 403
第32章 膜分離 407
32.1 膜分離 407
32.2 引言 407
32.3 膜分離的三種主要應用 407
32.4 膜與膜工藝分類 407
32.5 膜化學成分、結構與功能 409
32.6 膜制造方法 409
32.7 膜工藝如何操作 410
32.8 結論 414
第33章 質粒純化 415
33.1 引言 415
33.2 治療性質粒 415
33.3 細胞裂解 416
33.4 色譜方法 417
33.5 非色譜方法 419
33.6 產業化工藝 421
33.7 總結和展望 422
第34章 蛋白質層析，工業規模 425
34.1 引言 425
34.2 層析工藝放大 425
34.3 工業規模的層析參數對工藝的影響 425
34.4 工業規模的層析包括的要素 426
34.5 層析的建立 428
第35章 蛋白質結晶動力學 431
35.1 溶液中的蛋白質分子 431
35.2 均相成核 433
35.3 異相成核 437
35.4 非經典成核方法 439
35.5 晶體生長 441
35.6 強制溶液流態結晶 444
第36章 蛋白質純化，含水液相萃取 449
36.1 引言 449
36.2 生物化學原理 449
36.3 備選兩相系統 451
36.4 應用 453
36.5 總結 456
第37章 蛋白質超濾 459
37.1 引言 459
37.2 理論基礎 460
37.3 膜材質、特性和污垢 461
37.4 模塊和設備 464
37.5 設備 467
37.6 工藝設置 467
37.7 過程設計——超濾 468
37.8 高通量切向流過濾 470
37.9 工藝放大 472
第38章 病毒截留過濾器 474
38.1 工藝病毒學概述 474
38.2 操作原則 475
38.3 濾器本身的屬性 476
38.4 工藝考慮 477
38.5 過濾模式 477
38.6 濾器種類 477
38.7 完整性測試 478
38.8 性能 479
38.9 驗證（病毒清除率評價）研究 481
38.10 未來趨勢 482
38.11 結論 483
第六部分 生物制藥設備的設計
第39章 生物制藥設施的設計和驗證 487
39.1 引言 487
39.2 設計符合性 487
39.3 風險管理 493
39.4 確認/驗證 495
39.5 工藝驗證 497
第40章 生物工藝的封閉系統 500
40.1 引言 500
40.2 封閉系統的定義 500
40.3 封閉系統設計 501
40.4 對工廠設計的影響 501
40.5 對操作的影響 503
40.6 小結 504
第41章 一次性使用下游處理用品的工廠設計 505
41.1 引言 505
41.2 工廠設計 505
41.3 細胞培養 509
41.4 純化 514
41.5 在灌裝車間的應用 516
41.6 培養基和緩沖劑 521
41.7 成本 522
41.8 結論 525
第42章 生產廠房的現行藥品生產質量管理規范 528
42.1 設施設計的基本要素 528
42.2 HVAC系統參數設計 535
第43章 采暖、通風和空氣調節 540
43.1 引言 540
43.2 HVAC設計過程 540
43.3 監管和法規考慮 541
43.4 溫度、濕度和氣流 542
43.5 壓差 543
43.6 空氣處理系統 544
43.7 除濕機 545
43.8 加濕器 546
43.9 空氣處理單元的應用 546
43.10 回風和排風機的選擇和定位 546
43.11 高效空氣過濾器 547
43.12 空氣終端控制裝置 547
43.13 空氣終端出風口 548
43.14 管道材質、壓力和潔凈度 548
43.15 系統運行程序 548
43.16 應急電源 549
43.17 建筑物控制和自動化系統 549
43.18 測試、平衡與清潔 550
43.19 驗證 550
43.20 總結 551
第44章 在線蒸汽滅菌 552
44.1 引言 552
44.2 應用 552
44.3 在線蒸汽滅菌技術 552
44.4 SIP替代技術 556
第七部分 FDA現行藥品生產質量管理規范合規性
第45章 制藥生物負載量檢測 561
45.1 引言 561
45.2 生物負載考慮事項 561
45.3 標準檢驗方法 562
45.4 新興快速檢測技術 567
45.5 總結 569
第46章 色譜法，工業規模驗證 572
46.1 引言 572
46.2 系統要求 572
46.3 CFR第11部分用于非生物測定的封閉系統的軟件評估檢查表 572
46.4 GMP要求 580
46.5 結論 580
第47章 藥品生產質量管理規范和大型工業程序規范 581
47.1 引言 581
47.2 設施監管指南 582
47.3 設施性能確認的主要關注點 585
47.4 對不符合和偏差的調查 592
第48章 質量源于設計 596
48.1 生物制藥開發 596
48.2 實施QbD的關鍵階段 596
48.3 生物制藥的質量風險管理 597
48.4 生物制藥的設計空間 599
48.5 生物制藥生產中的過程分析技術（PAT） 600
48.6 假定的生物制藥QbD事例研究：陰離子交換層析 601
48.7 FDA的生物制藥QbD試驗項目 604
48.8 總結 604
第49章 法規要求，歐洲共同體 606
49.1 歐洲聯盟 606
49.2 歐洲藥品管理局 608
49.3 由EMEA協調的新藥審批途徑 610
49.4 歐洲藥品管理局在藥物開發和制造領域的作用 613
49.5 結束語 613
索引 615
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