環境污染威脅人體健康與生物多樣性，有毒污染物的篩查與風險評估是保護人民群眾生命健康和生態安全的基礎。有毒化學物質在復雜生命體系中的致毒機制不清、大量的化學物質缺乏毒性數據是當前化學品風險評估與管理的主要瓶頸問題。基因組學具有全基因組覆蓋、通量高、支持大數據分析等優勢，為開發創新性的污染物毒性測試與篩查方法提供了歷史性機遇。本書系統地介紹了近年來南京大學生態毒理與健康風險研究團隊在化學物質毒理基因組學測試理論與方法方面的研究成果。本書分為10章，分別從毒理基因組學基礎理論、基于組學的高通量測試方法、毒理基因組學化學物質篩選與評估等方面進行系統介紹。
1. 國家高層次人才特殊支持計劃(萬人計劃)科技創新領軍人才（2019）
目錄
叢書序
前言
第1章 緒論 1
1.1 化學物質危害性評估與毒性測試 1
1.1.1 化學物質危害性評估需求 1
1.1.2 化學物質毒性測試需求 2
1.1.3 機制毒理學與新技術方法 3
1.2 毒理基因組學的發展 4
1.2.1 毒理基因組學概念 4
1.2.2 毒理基因組學研究方法 5
1.3 基于毒理基因組學的化學物質毒性篩查與風險評估 7
1.3.1 方法學研究 8
1.3.2 分子靶標與受干擾生物學通路識別 10
1.3.3 多生物層次的系統毒理學評估 11
1.3.4 針對個體易感性的精準毒理學研究 13
1.3.5 環境復合污染的毒性鑒別研究 15
1.4 展望 17
參考文獻 17
第2章 高通量轉錄組測試的方法學研究 20
2.1 劑量依賴RHT/RZT方法構建 20
2.1.1 基因集設計 20
2.1.2 計算機模擬驗證 24
2.1.3 建立基于RNA-Ampliseq測試 32
2.1.4 建立劑量依賴轉錄組通路分析方法 33
2.2 案例1：基于劑量依賴RHT方法評估三氯生 35
2.3 案例2：基于劑量依賴RZT方法評估雙酚A 42
2.4 案例3：基于劑量依賴RZT方法評估復合污染物 47
2.5 小結 56
參考文獻 56
第3章 基于受干擾生物學通路的化學物質分類方法 58
3.1 傳統化學物質分類方法 58
3.2 基于劑量依賴轉錄組的化學物質分類方法 59
3.3 案例1：基于RHT對遺傳毒性模式化學品分類 60
3.3.1 遺傳毒性模式化學品的劑量依賴圖譜 62
3.3.2 基于三種通路分析方法的分類效果 67
3.3.3 “POD+GSEA”整合型的化學品分類方法 71
3.3.4 基于ToxPi權重賦值的“POD+GSEA”化學品分類 71
3.4 案例2：應用RZT對高環境風險化學物質分類 73
3.4.1 斑馬魚胚胎毒性 75
3.4.2 濃度依賴斑馬魚簡化轉錄組 77
3.4.3 響應性分析 79
3.4.4 敏感性分析 79
3.4.5 區分不同致毒機制 80
3.5 小結 82
參考文獻 83
第4章 短鏈氯化石蠟生物毒性的跨物種比較 84
4.1 短鏈氯化石蠟的毒性研究現狀 84
4.2 暴露試驗設置 86
4.3 短鏈氯化石蠟對人類細胞的毒性評估 87
4.3.1 細胞毒性 87
4.3.2 人類細胞轉錄組圖譜 88
4.4 短鏈氯化石蠟對斑馬魚胚胎的毒性評估 89
4.4.1 差異表達基因定量結果 89
4.4.2 生物學通路定量結果 91
4.4.3 聚類分析結果 95
4.5 跨物種毒理基因組學評估 99
4.5.1 生物學通路比較 99
4.5.2 AOP網絡圖譜比較 101
參考文獻 104
第5章 雙酚A替代化學品的毒理基因組學評估方法 105
5.1 雙酚A及其替代品毒性研究現狀 105
5.2 雙酚A及其替代品的分類 107
5.2.1 基于化學結構描述符的分類 107
5.2.2 基于胚胎毒性的分類 109
5.2.3 基于劑量依賴轉錄組數據的分類 112
5.3 轉錄組學與表型毒性的關聯分析 119
5.3.1 斑馬魚胚胎致死毒性與轉錄組數據的關系 119
5.3.2 敏感毒性終點（運動行為）與轉錄組數據的關系 120
5.4 篩選毒性效應相關的化學結構特征描述符 122
參考文獻 126
第6章 化學物質混合物的毒理基因組學評估 127
6.1 復合效應預測與評價方法 127
6.2 化學物質混合物的生物效應評估 129
6.2.1 典型作用模式化學物質的混合物 129
6.2.2 劑量依賴轉錄組的響應基因 130
6.2.3 劑量依賴轉錄組的通路分析 132
6.2.4 復合效應預測 134
6.2.5 劑量依賴轉錄組測試與體外測試的比較 137
參考文獻 139
第7章 環境樣品的毒理基因組學評估 140
7.1 環境樣品污染和評估現狀 140
7.2 基于組學的環境樣品分層評估方法 141
7.3 基于組學的有害物質診斷方法 142
7.4 案例1：不同水處理工藝處理成效的生物學評估 144
7.4.1 環境樣品基本信息 144
7.4.2 劑量依賴轉錄組測試結果 145
7.4.3 轉錄組學與體外生物測試及化學分析結果比較 150
7.5 案例2：某工業園區污水中關鍵致毒物質的識別 161
7.5.1 樣品信息及分析流程 161
7.5.2 基于通路分析的高活性餾分篩查 163
7.5.3 關鍵致毒通路篩選 166
7.5.4 關鍵致毒結構識別 167
參考文獻 172
第8章 CRISPR功能基因組學方法開發及應用 174
8.1 CRISPR功能基因組學 174
8.2 CRISPR功能基因組學在化學品毒性機制研究中的應用 176
8.3 案例1：三氯生關鍵致毒通路篩選 179
8.3.1 CRISPR-Cas9全基因組敲除細胞系方法構建 179
8.3.2 三氯生暴露的功能基因組篩選 181
8.3.3 統計分析方法 182
8.3.4 功能基因組篩選結果 182
8.3.5 功能基因組圖譜與其他圖譜比較 186
8.4 案例2：甲醛的呼吸暴露的易感性識別 187
8.4.1 甲醛的CRISPR篩選和AOP網絡分析 188
8.4.2 甲醛CRISPR篩選的基因圖譜分析 189
8.4.3 HTR4介導甲醛的呼吸毒性 190
8.4.4 HTR4介導的甲醛毒性機制 193
8.4.5 HTR4的遺傳變異與COPD患病率 196
8.4.6 小結 197
8.5 功能基因組學研究展望 197
參考文獻 199
第9章 有害結局路徑在化學物質毒性預測中的發展及應用 201
9.1 有害結局路徑（AOP）框架概述 201
9.2 AOP在化學物質預測毒理學中的地位 202
9.3 定性AOP與定量AOP 208
9.3.1 基于定性AOP的化學物質毒性評估方法 209
9.3.2 基于定量AOP的化學物質毒性評估方法 214
9.4 案例1：基于定性AOP的毒性評估 217
9.4.1 典型環境化學物質的選取 217
9.4.2 典型環境化學物質的生物測試結果及毒性分布 221
9.4.3 典型化學物質的毒性預測結果分析與評價 222
9.5 案例2：基于定量AOP的毒性評估 226
9.5.1 DLCs的生態危害與風險評估 226
9.5.2 基于AHR的定量AOP研究進展 228
9.5.3 基于AHR-qAOP的DLCs生態風險研究展望 238
參考文獻 240
第10章 有害結局路徑在水體復合污染毒害物質鑒別中的應用 242
10.1 水體復合污染研究現狀 242
10.2 水體復合污染的生物效應監測和關鍵毒害物質鑒定方法 244
10.2.1 基于生物急性毒性測試的方法—毒性鑒別評估法（TIE） 244
10.2.2 基于體外測試的監測與鑒別方法 245
10.3 有害結局路徑對水體復合污染監測和毒害污染物鑒別的意義 249
10.3.1 有害結局路徑 249
10.3.2 有害結局路徑在水環境評價上的應用 249
參考文獻 253
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