《轉化醫學應用》系統地介紹轉化醫學的概念和應用發展，基礎研究與臨床醫療之間建立的直接聯系，講述了藥物研發、生物醫學工程等經典意義上的轉化醫學，將基礎研究的成果轉化成為實際患者提供的真正治療手段，強調從實驗室到病床旁的聯接。《轉化醫學應用》共分6章，第一章，轉化醫學；第二章，自身免疫性疾病與轉化醫學；第三章，轉化醫學與代謝疾病；第四章，分子標志物與生物樣本庫；第五章，干細胞研究與轉化醫學；第六章，新藥研發與轉化醫學。
目 錄
前言
第一章 轉化醫學 1
第一節 轉化醫學的形成、發展與現狀 1
第二節 轉化醫學的課題設計 2
第三節 轉化醫學的成功案例 4
第四節 轉化醫學與多學科交叉 9
參考文獻 14
第二章 自身免疫性疾病與轉化醫學 16
第一節 概述 16
第二節 器官特異性免疫疾病 17
第三節 系統性自身免疫病 22
第四節 自身免疫疾病相關研究的轉化 29
參考文獻 30
第三章 轉化醫學與代謝疾病 31 目 錄
前言
第一章 轉化醫學 1
第一節 轉化醫學的形成、發展與現狀 1
第二節 轉化醫學的課題設計 2
第三節 轉化醫學的成功案例 4
第四節 轉化醫學與多學科交叉 9
參考文獻 14
第二章 自身免疫性疾病與轉化醫學 16
第一節 概述 16
第二節 器官特異性免疫疾病 17
第三節 系統性自身免疫病 22
第四節 自身免疫疾病相關研究的轉化 29
參考文獻 30
第三章 轉化醫學與代謝疾病 31
第一節 概述 31
第二節 常見代謝性疾病及其治療 34
第三節 代謝性疾病相關研究的轉化 42
參考文獻 43
第四章 分子標志物與生物樣本庫 45
第一節 分子標志物概述 45
第二節 腫瘤標志物 47
第三節 新型的分子標志物——microRNA 54
第四節 生物樣本庫概述 56
第五節 生物樣本庫的概念和發展現狀 57
第六節 如何建立標準化規范化腫瘤生物樣本庫 60
第七節 生物樣本的收集程序 62
第八節 生物樣本庫的倫理 64
第九節 生物樣本的質量控制 65
參考文獻 69
第五章 干細胞研究與轉化醫學 71
第一節 干細胞的研究進展 71
第二節 干細胞研究應用于轉化醫學的合理性 73
第三節 干細胞研究及應用中的“B2B”模式 75
第四節 干細胞轉化醫學研究的管理模式 77
第五節 干細胞轉化醫學研究的管理規則 78
參考文獻 79
第六章 新藥研發與轉化醫學 81
第一節 新藥研發不斷發展的前景——轉化型研究 81
第二節 臨床前新藥開發工具——離體實驗 85
第三節 生物標志物與新藥開發 87
第四節 臨床抗癌藥物發展 91
參考文獻 96
第一章 轉 化 醫 學
第一節 轉化醫學的形成、發展與現狀
近年來,隨著我國對基礎研究的力度加大,我國發表的醫學論文數目已經躍居世界前列。基礎研究方面也取得了很大的進步,每年國家自然科學基金資助的項目數量及力度呈逐年遞增趨勢,這些成果發表的文章內容有很多涉及基因治療、干細胞分化、移植以及對分子機制及其治療的研究,研究成果不可謂不豐富,也不可謂不深入,基礎研究在各個領域已深入到一定層次,但同時這種越來越深入的分子水平的研究,與起初醫學生命科學解決目前人類的基本健康問題的初衷相差甚遠,在人類許多基本的健康問題還需亟待解決的今天,許多臨床工作者放棄本該重點解決的臨床診療問題,去一味探索幾乎接近抽象的所謂高端科技和生命奧秘,脫離了臨床工作者本該關注的主要問題。搞基礎醫學研究往往以發論文為目標,很多僅僅是為發表論文而已,大量的基礎研究中,真正地被應用于或有潛力用于臨床的屈指可數。以美國為例,雖然美國國家衛生研究院（National Institutes of Health,NIH）近幾十年來一直增加對醫學研究的投資,但并沒有產生相應的新的診斷和治療方法。相反,研究結果距離臨床應用仍停留在稱為“死亡之谷”之間的差距。臨床研究和企業的差距越來越大,為扭轉這一局面,采用創新的計劃已勢在必行,并且要實行一些重大的變化,包括美國國立衛生研究院的同行評審過程的重大變化,為轉化研究提供更多的資金,更多的資源用于培訓和對具有發展潛力的年輕的臨床研究工作者職業生涯的支持等。
1992年,Choi在Science首次提出了“Bench to Bedside”（B-to-B）的概念；1993年,“轉化研究”這一術語首次在Pubmed上出現；1996年,Geraghty在Lancet提出了“轉化醫學”這一名詞。轉化醫學的相關英文有translational research, translation science、translational medicine、translational medical research等不同提法。其中“translational research”在文獻中的應用最為廣泛,且絕大多數是指醫學領域的轉化型研究。但是“translational research”的概念過于寬泛,一般認為如果特指醫學領域的轉化型研究,采用“轉化醫學”（translational medicine）更為準確。
那么,轉化醫學到底是什么？2003年,Zerhouni在Science發表的文章提出了轉化醫學的概念。轉化醫學主要涉及基礎醫學與臨床應用間的雙向轉化過程,是基礎醫學與臨床應用之間的橋梁,是循環式的科學體系。明確轉化醫學的定義進一步完善轉化醫學的概念和內涵,制定出具有國際標準的定義是轉化醫學研究中的一項具有重大意義的任務。目前轉化醫學的概念還沒有統一的國際標準,對于轉化醫學的認識,主流的觀點是將“從實驗室到臨床使用的應用型研究”定義為轉化醫學,將在實驗室獲得的關于疾病病理及治療機制的新認識開發出新的臨床應用手段用于對疾病的診斷、治療和預防等。然而,另有學者指出轉化醫學的概念還有新的內涵,即“將研究結果、結論應用到日常臨床及健康保健工作中”,是一個將醫學研究成果普及大眾的過程。轉化醫學的實現需要有綜合性轉化醫學團隊共同完成。這一團隊由轉化醫學中心或轉化型研究機構、醫院、預防與保健機構、社區服務機構、醫藥企業等系統化的綜合構成。從廣義上講,轉化型研究主要指基礎研究與應用領域的雙向轉化過程的相關研究。轉化型研究應用于醫學領域就產生了轉化醫學。
2006年美國NIH成立了臨床與科研成果轉化獎勵委員會（Clinical and Translational Science Awards,CTSA）,并以每年2億~5億美元的資助力度推進轉化醫學研究。到2009年,已增加了38所轉化醫學研究中心,至2012年增加到60個以上。同年5月,蘇格蘭與惠氏制藥公司啟動世界上第一個轉化醫學合作研究中心,總投資額接近5000萬英鎊,主要研究可用于診斷及監測人類疾病的生物標志物（如新近發現的蛋白質或指示劑）,這些生物標志物可通過患者的血液樣本或X線片檢測出來,進而能用于疾病的診斷、監測疾病的進展以及觀察患者對治療的反應。2008年新加坡國立大學及附屬醫院也建立了他們的第一個轉化醫學中心。
隨著研究的深入,一系列以轉化醫學為主題的會議逐漸增多,雖然國內尚未提出建立大型轉化醫學研究計劃,但是各地區相繼召開了一些轉化醫學的會議,并且成立了一些轉化醫學中心。2007年協和醫院在國內首次召開“轉化醫學國際會議”,2008年溫州醫學院召開“國際遺傳學和轉化醫學學術研討會”,2009年上海召開了主題為“轉化醫學的理論與實踐探討”的會議、2010年杭州召開了“西湖醫藥國際會議—轉化醫學”大會,同時浙江大學醫學院附屬第一醫院成立了轉化醫學中心。另外,我國政府也對轉化醫學給予了高度的重視和支持,《中共中央關于制定國民經濟和社會發展第十二個五年規劃的建議》《國家“十二五”科學和技術發展規劃》《醫藥“十二五”規劃》 “健康中國2020”戰略研究等政策與規劃,均對轉化醫學的發展給予重視。“十二五”發展規劃對轉化醫學單獨立項,投入高達200億元,目前國內已成立75家以三甲醫院為主體的轉化醫學中心。2013年 5月24日,德國凱杰（QIAGEN）公司和中國蘇州生物納米科技園宣布凱杰（蘇州）轉化醫學中心正式投入運營,成為中國第一個商業性的轉化醫學機構。此外,由中國工程院院士王振義倡導的中國第一個轉化醫學中心已獲國家批復,于2014年在瑞金醫院內開建占地6萬平方米的上海轉化醫學中心,將以腫瘤、心血管疾病、代謝性疾病三大臨床難題為重點,實現多學科交叉合作,加速醫學成果轉化。
以“加快中國的醫學模式轉換,促進中國醫藥衛生體制改革”為主題的第13次香山科學會議2010年12月18~19日在北京舉行。會議執行主席、當時的衛生部部長陳竺院士作了題為《推動轉化醫學發展,應對人民健康挑戰》的主題評述報告。陳竺說,轉化醫學的目的是為了打破基礎醫學與藥物研發和臨床醫學之間固有的屏障,在其間建立起直接的關聯,從實驗室到病床,把基礎研究獲得的知識和成果快速轉化為臨床治療的新方法。陳竺強調,轉化醫學的核心,就是在從事基礎科學發現的研究者與了解病人實際需求的醫生之間建立起有效聯系,特別集中在基礎分子生物醫學研究向最有效和最適合的疾病診斷、治療和預防模式的轉化。
第二節 轉化醫學的課題設計
轉化醫學旨在基礎與臨床研究之間架起一座橋梁,強調從臨床中發現問題,進行以某一個具體疾病為基礎的研究,促進基礎研究成果快速為臨床醫學服務。任何一個以轉化醫學的目標為方向的科研課題,無論其大小,都與選題及其課題的設計有直接關系,其研究成果的水平和價值取決于最終是否能實現臨床應用。課題設計是整個課題研究中至關重要的一個環節,精心的課題設計和實施項目保證了研究的科學性,可靠性和誠信度,因此課題的選題設計也應是轉化醫學能否實現其臨床應用的關鍵之一。以多中心協作研究,加快臨床試驗是目前的一個趨勢。
1. 以轉化醫學為理念,選擇正確的科研題目 選題的首要標準是創新性。研究者應具有自主實踐能力和創新智慧,能從實踐中吸取創新靈感,并將其凝練成為要解決的科學問題,然后回溯到基礎醫學的范疇進行機制機理的研究。同時,不只是個人興趣和夢想的需要,更要以臨床的實際情況為中心,尤其是要從當前國民經濟和社會發展的需求出發,選擇能真正服務社會的課題。當前,人類仍然面臨許多亟待解決的健康問題,如惡性腫瘤、慢性非傳染性疾病、感染性疾病、與社會環境和人類行為有關的疾病以及人口問題等。這里有許多課題可做,也薀藏著巨大“商機”和空間。
2. 正確地指導思想是轉化醫學課題設計的前提 課題設計需要有正確的指導思想,否則其研究方案只能是一個缺乏理論依據和毫無實際價值的課題而已。那么課題設計遵循的原則是什么？
首先,我們要確定研究的目標是具有物質基礎的,絕不能是空想；其次,確定在理論和實踐中都有可行性后,就要集中精力聚焦目標,在設計中所做的一切考慮和所采用的所有方法都是為了能更快更準確地實現目標；最后,必須要遵循從事研究類型本身的規律,把握其特有的性質。近年來,基因組學、蛋白組學的巨大進步,為我們提供了更有利的工具。如在試驗研究階段,關鍵在于試驗設計三要素、四原則和設計類型高質量的安排和落實,而進入臨床試驗研究,關鍵在于倫理道德的考慮、受試者的納入和排除標準的制定,受試者依從性的提高和臨床試驗實施過程中的規范化流程和質量控制。
3. 課題設計中的對照問題 任何事物間的差異都是通過比較而顯示出來的,沒有比較就沒有鑒別。設置對照就是為了消除非處理因素的干擾和影響,使得實驗結果更具有可比性、可靠性和說服力。在設立對照時要求“組間一致性”,對照組和實驗組之間的均衡性要合適,兩組的一切條件應盡量均衡一致,均衡性越好,則可比性越強,這樣的對比才能消除非處理因素導致的誤差,對實驗觀察的現象作出最客觀的科學結論。
4. 課題設計中的隨機化問題 隨機臨床試驗是評價新藥物治療的主要工具,隨機對治療組和對照組之間提供了公正的比較。隨機化的實際意義是指對所研究的實驗對象的抽樣、分組和實施的過程中均應該隨機化。但隨機并不意味著隨便、隨意,例如,如果是在做關于神經系統相關方面的研究時,對實驗小鼠抽樣分組,將先抓到的小鼠分為一組,后抓到的分為一組,表面看來是在進行隨機性分組,但事實卻是先抓到的可能大都是不活潑的,而后抓到的多數是活潑的,這樣的分組不是隨機而是隨意了,最后對結果會造成誤差。在臨床試驗中最常見的問題是治療組和對照組的比例失衡,這些丟失的資料減少了隨機帶來的公正性,導致治療組實驗結果潛在的偏差。
5. 課題設計中的偏差問題 謹慎“誤差”對課題設計的影響。誤差的出現可能是系統地或隨機地引入。系統性或隨機誤差都會影響研究的結果。例如,如果一項研究的研究者被允許選擇給誰使用新的療法和誰仍然使用傳統治療,可能會下意識地只針對那些自己認為最敏感的病人使用新的治療方法。這是一個在選擇上出現偏差的例子。相反,如果研究者盲目地對治療藥物進行分配,導致患者沒有得到合適地治療,則糟糕的情況出現,該項研究出現隨機偏差。另外,對于臨床試驗受試者的資料收集終止或臨床試驗受試者停止參與及不適宜評估標準等問題的出現,要求數據的分析和試驗前設計更加細化。在現代臨床研究中,系統和隨機的任何未知的因素都可能會影響最終結果,研究者應該平衡兩者,以求偏差的影響被最小化。
第三節 轉化醫學的成功案例
腫瘤細胞產生和釋放的某些物質,常以抗原、酶、激素等代謝產物的形式存在于腫瘤細胞內或宿主體液中,根據其生化或免疫特性可被識別或診斷腫瘤。腫瘤細胞的生物化學性質及其代謝異常,因此在腫瘤病人的體液、排出物及組織中出現質或量上改變的物質,被稱為腫瘤標記物（cancer biomarkers）。腫瘤標記物在臨床上主要用于對原發腫瘤的發現、腫瘤高危人群的篩選、良性和惡性腫瘤的鑒別診斷、腫瘤發展程度的判斷、腫瘤治療效果的觀察和評價以及腫瘤復發和預后的預測等。
腫瘤標記物的發現是一個相對容易的過程,每年都有大量相關的文章發表,在Pubmed上可搜索到將近26000篇關鍵字為“cancer biomarkers”的文獻,但至今,能用于監測腫瘤治療反應并獲得美國食品與藥品監督管理局（FDA）批準的腫瘤標記物卻不超過30個。由此可見,研究結果數量雖然可觀,但是真正轉化到臨床實際應用的卻屈指可數。腫瘤生物學是一個尚未完善,驗證過程極其復雜和昂貴,并且沒有相應的機制激勵轉化研究的學術體系。事實上大部分腫瘤標記物的研究還停滯在發現階段,一些研究者只滿足于發現某一標記物,而非致力于將其轉化為可投入臨床使用的成果,同時,信用問題、優先出版和專利信貸等問題也是導致研究無法順利進入驗證階段的重要因素。
一些大型突破性研究成果從提出概念到實現往往需要幾十年的時間,以美國為例,醫療行業盡管占了美國GDP的13%以上,并且還在飛速增長,雖然驗證階段的隨機臨床試驗
新書資訊