目錄
前言i
致謝iv
序言v
第1章引言：為何此時以及為何圍繞癌癥展開思辨
1.1癌癥研究的進展
1.2癌癥研究面臨的挑戰
1.3提出尖銳問題
1.4新的概念規范
1.5主要內容
第2章癌癥的基因突變理論
2.1概述
2.2簡史：歷史性展望
2.2.1第1類：癌癥基因的識別與表征以及證明基因突變是致癌作用的基礎
2.2.2第2類：基因突變次序的識別進一步驗證了基因突變論
2.2.3第3類別：癌癥標志為以基因為基礎的癌癥研究提供了合理依據
2.2.4第4類：基因突變理論的臨床驗證
2.3對基因突變論的質疑
2.3.1解決癌癥研究中的悖論需要有新的概念框架
2.3.2癌癥的基因型和表型之間的復雜關系對癌癥基因突變論的理論基礎提出了質疑
2.3.3聚焦某（些）特定基因突變可以理解為無意識的“摘櫻桃”行為
2.3.4許多支持癌癥突變論的簡明實驗是基于精心設計的“無噪音”的線性實驗系統
2.3.5研究者們都傾向于將自己的發現推而廣之并用推斷性結論填補概念上的空白
2.4重新評估癌癥研究的基石
2.4.1癌基因或者基因組變異？癌基因轉變細胞的故事
2.4.2基因的序貫累積：漂亮的模型被丑陋的事實摧毀
2.4.3癌癥標志：運用分子學基礎原理對抗癌癥的幻想
2.4.4非常有限的臨床成功案例對當前癌癥研究的基礎理論提出質疑
2.5改變勢在必行
第3章試圖破解癌癥的其他理論
3.1概述
3.2為何需要尋找新的理論
3.3異倍體理論：利用異倍化連鎖反應解釋癌癥形成的多步過程
3.4組織結構域理論（TOFT）
3.5基于系統生物學視角的各種理論
3.5.1癌癥吸引子概念
3.5.2內源性網絡假說
3.5.3諸多假說所面臨的共同質疑
3.6一些基于自然演變史的激戰性假說
3.6.1癌癥代表一種返祖現象
3.6.2反轉錄轉座子介導的基因組演變與癌癥之間的關聯
3.6.3人類基因組與快速變化的環境（包括生活方式）不匹配
3.6.4癌癥是適應與生存之間的一個權衡交替
3.7一些重新出現的流行概念
3.7.1表觀遺傳變異驅動癌癥形成
3.7.2癌癥干細胞
3.7.3感染
3.7.4瓦伯格效應和線粒體在癌癥中的作用
3.7.5增變基因表型
3.7.6異質性和腫瘤社群
第4章癌癥基因組測序計劃揭示出意料之外的癌癥基因組全貌
4.1概述
4.2十年癌癥基因組測序：問題多于答案
4.2.1各CGS工作組的最初計劃和目標
4.2.2癌癥基因組測序背后的主要依據
4.2.3CGS的初始目標、時間表、策略和預期結果
4.3CGS計劃成功與否的衡量
4.3.1CGS的早期挑戰
4.3.2最初對CGS的擔憂是否得到了解決
4.3.3CGS結果揭示出癌癥基因組意外新全貌
4.3.3.1乳腺癌
4.3.3.2結直腸癌
4.3.3.3肺鱗狀細胞癌
4.3.3.4前列腺癌
4.3.3.5橫紋肌樣腫瘤——非突變型癌癥
4.4CGS結果總結
4.4.1已知癌癥基因的驗證
4.4.2驅動型突變和乘客型突變
4.4.3突變全貌的高度動態化
4.4.4癌癥突變譜
4.4.5核型變異的重要性
4.4.6分子通路是否可以統一突變多樣性
4.4.7癌癥的確是一個演變過程
4.5CGS相關四大問題
4.5.1測序數據如何印證基因組水平變異的終極重要性
4.5.2測序數據何以支持間斷性癌癥演變
4.5.3是否有（固定的）癌癥基因組
4.5.4CGS是否已有足夠數據驗證癌癥基因論或者還需要測序更多樣本
4.6結論
第5章揭開癌癥之謎：理解基因組變異介導的癌癥演變
5.1概述
5.2對癌癥演變進行重新思考與界定的依據
5.2.1癌癥演變研究簡要回顧
5.2.2當前癌癥演變理論面臨的挑戰
5.3探尋癌癥隨機基因組變異的意義
5.3.1“噪音”是系統不穩定性的信號以及適應的前提條件
5.3.2我們應該研究哪一個基因組水平
5.3.3隨機基因組變異（例如NCCAs）與基因組不穩定性相關聯
5.3.3.1非克隆式染色體變異的界定與分類
5.3.3.2非克隆式染色體變異增加與不穩定基因組相關聯
5.4癌癥演變兩階段的發現與驗證
5.4.1結果摘選背后的原因
5.4.2觀察動態演變
5.4.3各種模型演變兩階段驗證
5.4.4理解癌癥演變兩階段以及NCCAs與CCAs之間關系的重要意義
5.5基因組異質性與致瘤性之間的關聯
5.6基因組變異通過改變系統遺傳形成新的基因組系統
5.6.1基因界定的“部分遺傳”
5.6.2基因組環境界定“系統遺傳”
5.6.3系統遺傳是如何維護的
5.6.4長久以來系統遺傳為何被遺漏
5.7基因組混亂：通過癌癥基因組重組創造新系統從而發生快速演變
5.8癌癥的演變機制
5.8.1在形形色色的分子機制中尋找普適機制
5.8.2壓力、基因組變異和選擇之間的簡單關系
5.8.3癌癥中有限基因突變特異性的理論解釋
5.8.4臨床預測所面臨的挑戰
5.8.5多水平全景模型
5.8.6癌癥演變基因組理論總結
第6章不重要之中的重要性：為何“噪音”對于癌癥演變而言是不可或缺的
6.1概述
6.2生物系統噪音
6.3組學時代癌癥研究的新挑戰
6.4為何研究者們會對異質性產生分歧
6.4.1簡化論還是整體論
6.4.2研究策略也會影響科學家的判斷
6.4.3促使異質性被忽略的其他非科學因素
6.5噪音實為生物系統復雜性
6.6有缺陷或者未經檢驗卻被普遍接受的概念
6.7癌癥異質性畫像
6.7.1演變潛力因“噪音”/基因組異質性而增加
6.7.2多水平異質性使持久性克隆式擴張成為具有不穩定基因組的癌癥細胞群體的稀有事件
6.7.3基因組水平異質性對于癌癥演變具有終極重要性
6.7.4“噪音”或者離群者界定癌癥細胞群體的軌跡
6.7.5異質性使癌癥細胞群體具有復雜性和穩固性
6.7.6平均化方法導致靶標和藥物選擇錯誤
6.7.7統計學平均不適合于評估不穩定的細胞群體
6.7.8沒有真實異質性的模型是不正確的癌癥模型
6.7.9重要之中的不重要
6.8短文：癌癥異質性的機制和重要意義
……
癌癥研究應回歸臨床實踐
人類在過去一百多年與癌癥的抗爭中，經過長期的理論探索和臨床實踐，對癌癥發生機制的認識可歸納為幾個基本的理論假說：基因突變、染色體易位、表觀遺傳修飾和干細胞起源。其中基因突變假說已得到比較多的實驗證據。但是這些研究結論是建立在對一部分癌癥分析的基礎上，并主要依靠細胞系和動物模型。因此，我們對癌癥發生發展機制的認識非常有限，靠現有的知識不能真正揭示機體遺傳基因變異與癌癥的關系，關于癌癥生物學的研究也是長期處于信息收集和知識積累階段，而且主要的研究結果是基于體外培養細胞系和小鼠模型，盡管獲得了不少具有歷程碑意義的重要發現，但是這些研究結果對癌癥的預防和臨床診療水平的提升卻十分有限，因為癌癥的理論研究雖然獲得了大量的數據和信息，但能夠用于癌癥有效治療的知識和技術是很少的，導致癌癥研究類似盲人摸象的歷史和現實不斷重演。
亨利·衡博士撰寫的“癌癥思辨”一書從癌癥研究中的悖論提出了癌癥研究中存在的問題。針對惡性腫瘤已成為影響人類健康的一個頑疾，不易早期發現，已有的治療手段難以獲得滿意的效果，社會的危害性極大。特別是針對癌癥臨床和基礎研究中已形成的固定思維方式及采取的手段提出了新的觀察與思考并提供了詳實的數據資料插圖，以癌癥研究駁論的話題展示給讀者。
衡博士在“癌癥思辨”一書中闡述了人類研究癌癥的簡史，從癌細胞起源于體細胞染色體核型異常到針對基因突變的序貫性累積和癌癥基因變異圖譜構建給我們展示了人類在癌癥研究中獲得的知識并進行了系統的分析，但同時也指出這一盲人摸象式的研究模式的局限性。重點分析了過去40多年人們在癌癥分子標志研究中的問題，指出我們通常的做法是先假定關鍵基因可能是癌基因，如果不是就鑒定抑癌基因，再不是就分析表觀遺傳；先聚焦編碼基因，不行就關注非編碼。這一研究策略的核心思想就是把癌癥簡化到少數可重復的特定分子變化上，不斷地積累資料并在這一研究模式強大慣性的推動下導致數量巨大的相似性研究報告的產出。但是這些研究結果對癌癥的有效防治的指導作用是極其有限的。
衡博士在書中用大量的實驗證據闡述了癌癥是一類遺傳變異與環境交互作用的系統性疾病，主要的臨床問題是癌癥的侵襲轉移和對現有治療手段的抵抗，這一表現是由癌癥的異質性和動態演變決定的；強調癌癥的演變屬于間斷性和高度動態化的過程。這與近年來受到本領域關注的新的理論假說：包括癌癥可能是一類慢性非可控性炎癥或代謝性炎癥、是一類局部表現為異常增殖的全身代謝障礙綜合癥，例如以有氧酵解代謝葡萄糖而獲取能量；腫瘤也表現為一種不能愈合的創面，使某一類細胞或組織長期處于死亡與增殖的非平衡狀態；可能是一種具有特殊功能的組織或器官及細胞社團群體；更有學者認為也可能是人類生命進化過程中的遺產；也可能是一個新的物種。這些學術觀點和科學假說，目前還缺少系統的實驗資料和充足的實驗研究證據，但是，這些觀點也是在長期的研究中，人們針對主流的癌癥科學假設驅動的各項研究工作中發現并提出的，隨著各項研究工作的深入，特別是基因組學、蛋白質組學、系統生物學和精準醫學研究的發展，人類將會對細胞癌變和腫瘤發生發展的規律有更全面的認知，從而推動臨床診療理念、方案和技術的進步。
衡博士在綜合分析和評價癌癥基因組研究工作進展的基礎上，提出了癌癥基因組異質性的問題并重點闡述了癌癥是包括基因組在內的多組學異常導致的復雜性疾病，而不是采用簡單的實驗體系獲得的基因突變的線性分析結果。提出癌癥細胞核型的異質性，其中列舉了一項研究，在5萬例實體腫瘤中獲得了4萬多個獨特的染色體核型。重點對癌癥基因組是否能獲得均一的高頻突變基因提出質疑，實際上依據TCGA和ICGC的數據及我在500例胃癌基因組分析的結果，癌癥中的基因突變以低頻突變為主，如非常少數的高頻突變基因p53與累積的突變多少有關，提示p53基因與基因組的穩定性相關；同時也發現作為抑癌基因的p53是一個基因，具有多種生物學功能，包括細胞中p53基因突變更容易產生胚系水平的基因組異常而增加新物種的形成。衡博士在書中對這一問題進行了詳細的描述和理論分析，并指出基因組拷貝數和重排在細胞癌變中具有十分重要的作用
衡博士在書中以十分有說服力的圖表資料和496篇文獻展示給我們癌癥研究中值得思考的問題，以一位科學工作者的興趣和擔當將我們每天都能面臨的問題做了系統的梳理，從癌癥研究的理念、技術方法和應采取的對策都做了認真的分析討論。雖然，有些觀點可能仍然存在一定的局限性或片面性，但是科學研究的意義和價值就是提出問題和驗證前人的錯誤。因為人類對癌癥的認識是十分初步的，我們雖然已獲得了包括基因組的大數據和海量的信息，但是能夠用于指導臨床有效診療的知識是十分有限的。包括依據基因突變與癌癥的理論，已有幾十個分子靶向藥物問世并可對部分患者產生即刻效果，但是其臨床的長期療效是極其微弱的，我們應遵照薛定鄂先生的觀點，“我們的任務不是去發現別人沒有發現的東西，而是針對所有人都看見的東西做從未有的思考”。
衡博士提出的觀點：通過對癌癥研究的思辨，我們可以從已提出的關于癌癥是什么的理論假說，包括基因突變；但是并不能真正解釋這種疾病的本質；其中癌癥的自主性生長(autonomy)生物學和臨床病理學特征的高度異質性即個性化(individuality)，對環境和選擇壓力的適應性(nexibility)，獲得不死性即永生化(immortality)和發病過程的隱匿性和較長的潛伏期(long latencies)。另一方面，休眠的腫瘤可在體內伴隨整個生命過程，但又具有隨時發作的可能性并正如衡，博士提到的癌癥細胞的演變具有間斷性和隨機性。特別是目前臨床上對惡性腫瘤的分期、分型、分級、預后判斷和治療主要是根據臨床體征、影像和病理學檢查的結果。但這些指標尚不能充分反映腫瘤確切的生物學行為，難以準確判斷腫瘤患者的病程演變和預后。特別是大量的分期、分型、分級相同的癌癥患者，治療效果和預后有著顯著的不同。因此，建立和發展科學合理的個體化診療理念、策略、方案和技術是實現腫瘤早期預防、早期診斷和早期治療的關鍵問題。實現上述目標的核心是系統全面揭示細胞癌變、腫瘤發生發展的動態演變規律和機體系統的交互作用和調控機理，發展先進有效的診療方法。這項艱巨的工作與解碼生命的奧秘一樣，首先要在包括基因組學在內的多組學水平闡明其規律，實現基因組學與腫瘤生物學的整合與集成，目前簡述的理論假說中的任何一個都無法解釋腫瘤發生發展的機制，需要我們在長期研究工作積累的基礎上認真反思以往的理論假說和結論，以激發成千上萬癌癥研究者科學探索的激情與勇氣，利用包括基因組技術在內的多組學手段和系統生物學研究平臺，為解碼癌癥的奧秘，發展識別癌癥異質性、控制癌癥的動態演變和治愈患者的新理論與新手段。
……
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